中国药品补充检验项目成长历程及发展中所产生的问题

         导读：中国药品补充检验项目成长历程及发展中所产生的问题，2002年颁布的现行《药品管理法实施条例》第58条首次提出了“药品补充检验方法和检验项目”的概念。

         参考《中国药品制剂市场格局分析与未来趋势研究报告(2014-2019)》

         药品补充检验方法和检验项目在针对掺杂、掺假嫌疑药品的稽查打假中发挥了重要作用。根据现行《药品管理法实施条例》有关条款的规定，原国家药品监督管理局自2003年初启动对药品补充检验方法和检验项目的审批，迄今共批准约200个药品补充检验方法和检验项目。在过去10年期间，药品补充检验方法和检验项目的起草、审批和使用过程中存在的问题受到业内同行的普遍关注。笔者认为有必要对补充检验方法和检验项目的发展历程进行回顾，对起草、审批和使用环节存在的问题进行探讨。

1　药品补充检验方法和检验项目的发展历程

         2002年颁布的现行《药品管理法实施条例》第58条首次提出了“药品补充检验方法和检验项目”的概念。该条款明确了补充检验方法和检验项目适用的对象，即“有掺杂、掺假嫌疑的药品”；规定了“补充”的对象“国家药品标准规定的检验方法和检验项目”、使用的前提“经国务院药品监督管理部门批准”以及法定地位“作为药品监督管理部门认定药品质量的依据”。总之，经批准的药品补充检验方法和检验项目是一种国家法定药品标准，是药品稽查打假的技术工具。

         2003年3月，原国家药品监督管理局下发的《关于报请批准用补充检验方法和项目进行药品检验有关问题的通知》中，对补充检验方法和检验项目的申报程序和申报材料做了要求，这标志着补充检验方法和检验项目申报审批工作的开始。2006年7月，原国家食品药品监督管理局下发的《关于印发药品质量抽查检验管理规定的通知》第21条，对补充检验方法和检验项目的评审时限做了规定，加强了申报－工作的可操作性和时效性。

         自2003年至2013年的10年期间，共有约200个药品补充检验方法和检验项目获得批准。其中，2003～2008年有110个，2009～2013年有79个。批准方法最多的是2009年，为32个；最少的是2012年，仅为5个（如图1所示）。从药品品种来看，药品补充检验方法和检验项目主要是针对中药材染色、掺伪以及中成药非法添加化学成分。补充检验方法和检验项目在药品稽查打假中发挥了重要作用，有代表性的案例是“阳光一佰”山芪参胶囊案，采用针对“降糖类中成药中非法添加盐酸丁二胍的补充检验方法”检出了非法添加物盐酸丁二胍。此案被列为国家食品药品监督管理总局、公安部和最高人民检察院督办案件，引起社会的广泛关注。

2　现行药品补充检验方法和检验项目的起草、审批和使用中存在的问题

2.1　药品补充检验方法和检验项目起草中存在的问题

2.1.1　方法立题偏离认定“掺杂、掺假嫌疑药品”的初衷。

         药品补充检验方法和检验项目认定的情形之一是有“掺杂”嫌疑的药品。“杂”物质的来源有两个，一是药品本身含有或是生产工艺中必然引入的，如冰片本身含有樟脑，氯霉素滴眼液中含有有机汞类防腐剂；二是人为引入的，按人的主观意图又可以分为无意的和恶意的两种情况。大黄药材在大量收购过程中引入的少量伪品大黄可归属为无意混入，而红花或血竭中添加染料或补肾壮阳类中成药中添加那非类化学药品则应归属为恶意掺入。有些药品补充检验方法和检验项目是针对药品本身含有或生产工艺中引入的杂物，如针对含冰片中药制剂中樟脑的补充检验方法，申报理由是冰片本身含有樟脑，且有法定质量控制标准，但是含冰片中药制剂没有法定控制标准。又如，针对氯霉素滴眼液中有机汞类防腐剂的补充检验和检验项目，立题的理由是处方工艺中会引入有机汞类防腐剂，但无法定控制标准。从立题依据看，上述申报方法应归属于药品质量控制标准的提高，不属于补充检验方法和检验项目的范畴。

 2.1.2　方法所用标准物质的可获得性会影响方法的可行性。

         补充检验方法和检验项目是针对药品质量标准未进行控制的物质，方法起草所用标准物质一般有以下三种来源：一是中国食品药品检定研究院（中检院）；二是国内标准物质提供机构（如中国计量科学研究院国家标准物质资源共享平台）和国外标准物质（如USP、LGC）或标准试剂提供机构（如Sigma、Merck）；三是起草单位从可疑样品中提取、确认并定值的，主要是针对暂无法定和可溯源的标准物质。经批准药品补充检验方法和检验项目是国家药品标准的一种，按照2007年颁布的现行《药品注册管理办法》第140条规定，中国药品生物制品检定所（现中检院）负责国家药品标准物质的标定。对于非中检院来源的标准物质，如果都需要中检院的标定、制备和批准，则需要一定时间，势必会影响方法的批准和使用；如果没有中检院的批准，所用标准物质应不是法定标准，方法就不能被批准使用，对掺杂、掺假嫌疑药品的认定就不能进行。法定标准物质的可获得性影响了补充检验方法和项目的批准和使用。

2.1.3　对专属性方法和通用性方法的不同观点

         专属补充检验方法多是指限定品种、企业和成分的方法；通用性补充检验方法多是针对不同类药品中掺杂同类成分的方法。多数业内人士认为，补充检验方法研究应以针对某个企业的某个产品的专属性方法研究为主，应采用“一事一议”的原则，注重研究的针对性和时效性，满足稽查打假工作的实际需要。而针对某一类产品的通用补充检验方法的研究往往耗时较长，时效性较差，不符合稽查部门对打假工作效率以及控制问题产品、降低产品扩散危害的要求。如果研究建立通用方法，还要尽量涵盖全部企业的该类产品。尽管如此，在一定的阶段，建立通用补充检验方法还是有意义的，在国家质量监督检验检疫总局《“双打”相关产品检验鉴定方法研究专项》中，中检院承担了“药品检验补充检验方法的完善”的研究工作，对已批准的补充检验方法进行归类整理，形成基本统一的通用性检验方法。以中药材（饮片）和中药制剂为例，形成针对不同种中药材（饮片）或中药制剂中同种添加物，同种中药材（饮片）或中药制剂不同种添加物的通用性方法，提高方法的共享性。

2.2　补充检验方法和检验项目审批过程中存在的问题

         审批流程设计已不能很好地满足药品稽查工作的需要。在药品稽查打假工作中，经批准的药品补充检验方法和检验项目是认定掺杂、掺假药品的一个重要技术依据。以起草单位为地市药检机构为例，现行补充检验方法和检验项目的申报审批需要经历“三道行政”把关和“两道技术”把关。“三道行政”把关包括：起草单位所属的地市局、所隶属的省局和国家总局；“两道技术”把关包括所隶属的省所和中检院（详见图2）。所申报方法经中检院评审，如果一次性通过，共需经历7个公文运转环节；如需修改完善，修改意见还需再层层返回，修改后再层层申报。上述审批流程涉及公文旅行环节多、耗时长，部分补充检验方法的审批甚至需要耗时1～2年，直接影响了掺伪、掺杂嫌疑药品的认定与稽查工作的高效开展。

2.3　补充检验方法和检验项目使用中存在的问题

         由于药典方法与补充检验方法灵敏度不一致，使判定结果出现争议。以大黄药材为例，针对大黄药材中伪品大黄的补充检验方法采用的是聚酰胺薄膜层析法，大黄药材的药典检查方法为纸层析法。由于纸层析方法的灵敏度低于聚酰胺薄膜层析法，会出现药典方法检查是合格的，而补充检验方法检查是不合格的情况。当有大量大黄药材无意混入少量伪品大黄时，会出现药典标准检查不存在土大黄苷，而使用补充检验方法时检出了土大黄苷。药典方法和经批准的补充检验方法都是法定方法，但是判定结果却不一致。

         还有已批复的补充检验方法的公开性存在争议。如果补充检验方法在社会上公开，则会给造假者提醒，使之有逃避检查之机；从另外一个角度看，补充检验方法的公开也能对造假者起到震慑作用。