2021年我国小分子药物研发服务与产业化应用行业相关监管体制与主要政策汇总

2021-06-17 05:07

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为了促进我国创新药领域的发展，国家药品监督管理局出台了一系列支持政策，从临床试验评审、资金支持、药品报销覆盖等方面鼓励创新药研发企业。此外，《国家“十三五”科学和技术发展规划》《医药工业“十三五”发展规划》等产业政策也大力支持创新药物的研发和生产。在此背景下，我国小分子药物研发服务与产业化应用行业也得到了良好的发展。

1、行业主管部门

国家药品监督管理局（NMPA）及其分支机构作为药物监管部门，对医药行业进行日常监督管理，并负责对药品的研究、生产、流通和使用的全过程进行行政管理和技术监督，包括制定有关医药行业的市场监管、新药审批（包括进口药品审批）、药品安全性评价 GLP 等行政法规及政策。各省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作。就行业具体而言，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）主要负责药物临床试验、药品上市许可申请的受理和技术审评、仿制药质量和疗效一致性评价的技术审评，协调药品审评相关检查、检验等工作。

国家发展和改革委员会负责研究拟定医药行业相关的规划和经济技术政策，组织制定行业规章、规范和技术标准并对药品价格进行监督管理，对药物研发生产服务行业具有重大影响。

2、行业监管体制

（1）国内监管体制

①危险化学品管理制度

根据《危险化学品安全管理条例》要求，危险化学品单位应当具备法律、行政法规规定和国家标准、行业标准要求的安全条件，建立、健全安全管理规章制度和岗位安全责任制度，对从业人员进行安全教育、法制教育和岗位技术培训。

安监部门负责危险化学品安全监督管理综合工作，组织确定、公布、调整危险化学品目录，核发危险化学品安全生产许可证、危险化学品安全使用许可证和危险化学品经营许可证，并负责危险化学品登记工作。公安机关负责危险化学品的公共安全管理，核发剧毒化学品购买许可证、剧毒化学品道路运输通行证，并负责危险化学品运输车辆的道路交通安全管理。

国家鼓励危险化学品生产企业和使用危险化学品从事生产的企业采用有利于提高安全保障水平的先进技术、工艺、设备以及自动控制系统，鼓励对危险化学品实行专门储存、统一配送、集中销售。

②药品生产管理制度

根据最新修订的《中华人民共和国药品管理法》，我国全面实施药品上市许可持有人制度。自 2019 年 12 月 1 日起，凡持有药品注册证书（药品批准文号、进口药品注册证、医药产品注册证）的企业或者药品研制机构为药品上市许可持有人，应当严格履行药品上市许可持有人义务，依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。自 2019 年 12 月 1 日起，药物临床试验机构实施备案管理。

此外，自 2019 年 12 月 1 日起，我国取消药品 GMP、GSP 认证，不再受理GMP、GSP 认证申请，不再发放药品 GMP、GSP 证书。2019 年 12 月 1 日以前受理的认证申请，按照原药品 GMP、GSP 认证有关规定办理。2019 年 12 月 1 日前完成现场检查并符合要求的，发放药品 GMP、GSP 证书。凡现行法规要求进行现场检查的，2019 年 12 月 1 日后应当继续开展现场检查，并将现场检查结果通知企业；检查不符合要求的，按照规定依法予以处理。

③药品注册管理制度

药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。仿制药申请，是指生产境内已批准上市的、已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。

根据《药品注册管理办法》的规定，中药、天然药物注册分为 9 类；化学药品注册分为 6 类；治疗用和预防用生物制品注册均分为 15 类。

药品注册申请与审批程序分为申请临床试验和申请生产上市两个阶段。研制新药，必须按照药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行《药物非临床研究质量管理规范》和《药物临床试验质量管理规范》。

完成规定期次的临床试验并通过审批的新药，由药品监督管理部门发给新药证书；改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书，但靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。申请人同时持有药品生产许可证且具备生产条件的，一并发给药品批准文号；药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。

④仿制药一致性评价制度

国务院办公厅于 2016 年 3 月 5 日发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，提出开展仿制药质量和疗效一致性评价工作，这对于提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，具有重大意义。

根据要求，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012 年版）中 2007 年 10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018 年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在 2021 年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在 3 年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。

药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比试剂进行质量一致性评价。通过一致性评价的药品品种，药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注；国家将在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到 3 家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。

⑤原料药出口管理制度

为加强对出口药品的监管，确保产品质量安全，国家食品药品监督管理局对部分出口药品和医疗器械品种生产实施目录管理，并根据监督管理工作需要制定、发布、调整《出口药品和医疗器械监管品种目录》。生产《出口药品和医疗器械监管品种目录》内出口药品的企业，应当依照药品生产监督管理有关规定申请并取得《药品生产许可证》，依照药品注册管理有关规定申请并取得药品批准文号，出口前应按规定申请《药品销售证明书》。

（2）国外监管体制

国内生物医药企业产品出口面向的主要市场为美国、欧盟、日本等医药产业发达国家以及印度等医药产业新兴国家，其中发达国家对药品的市场准入有着非常严格的规定和管理，相关出口企业必须通过上述国家的质量、生产体系审查，并完成产品注册。主要发达国家监管规定如下：

①美国对药品进口监管的主要规定

根据美国联邦管理法规定，任何药品（包括原料药）进入美国需向 FDA 申请注册并获得批准，且所有关于药物的生产、加工、包装等环节均应符合美国cGMP 要求。

化学原料药申请注册需向 FDA 提交 DMF 文件，对所申请的药品生产和质量管理全过程以及药品质量做出详细描述。当 DMF 文件登记完成后，美国药品终端用户提出申请，FDA 官员对药品出口商进行 GMP 符合性现场检查。FDA 批准通过后，药品即可进入美国市场，重大变更应通知 FDA 并及时更新 DMF。

②欧盟对原料药进口监管的主要规定

欧洲的药政管理部门包括欧洲药品质量管理局（EDQM）、欧盟药品管理局（EMA）以及各国的药政管理部门。原料药要获准进入欧盟国家有两种方式：一是向欧洲药品质量管理局（EDQM）申请欧洲药典适用性证书（CEP 证书）；二是向欧盟药品管理局（EMA）或者单个欧盟国家的药政管理部门提交欧洲药品主文件（EDMF）进行注册。

欧盟法律规定，欧洲药品质量管理局或有关药政管理部门会依据风险大小选定现场检查的地点。取得 CEP 证书后，企业可向欧盟单个成员国申请 GMP 证书，自单个成员国取得的 GMP 证书适用于欧盟其他国家。

③日本对原料药进口监管的主要规定

外国的生产企业通过日本的国内代理商提出申请海外认定证书，PMDA 审查符合要求后，发给海外认定证书，然后进行主文件（MF）登记，之后日本政府向该企业发放主文件（MF）登录证，但是发放主文件（MF）登录证仅表明日本政府愿意接受该企业进入。之后，国外企业在日本的代理依据注册号码来申请销售许可，等政府方面确认企业有申请销售许可之后才开始主文件（MF）注册审查，在主文件（MF）审查和 GMP 检查通过后，完成全部申请流程。

④境外主要销售地区对中间体进口监管的主要规定

医药中间体通常不适用于药品注册、批准的相关规定，一般适用于入境化学品的监管规定。但考虑到中间体质量的好坏将对最终药品产生重要影响，境外客户均会制定严格的中间体采购标准并建立质量评测及认证体系，中间体生产商需经过多轮质检、审核才会被纳入采购客户的合格供应商名单。境外主要销售地区对化学品监管法规如下：

国家	法规	简介
欧盟	EU REACH Regulation	“Registration，Evaluation， Authorization and Restriction of Chemicals，化学品注册、评估、许可和限制”，是欧盟对进口化学品进行预防性管理的法规。于 2007 年 6 月 1 日正式实施。
美国	US Toxic Chemical Substance Control Act (TSCA)	“有毒物质管理法”（TSCA）是美国最重要的化学品管理法。该法规主要作用为给予环保部门（EPA）对新化学物质和现有化学物质采取管制措施的权利。
日本	Japan Chemical Substance Control Law (CSCL)	“化学物质评估法”及其制造规范等（简称“化学物质管理法”）于 1973 年首次颁布，旨在管理对人体健康或环境构成危险的化学物质。最新的修订是在 2009 年完成的。从 2011 年 4 月 1 日起全面实施。
日本	Japan Industrial Safety and Health Law (ISHL)	工业安全与卫生法（ISHL）于 1972 年首次制定，以确保工作场所工人的安全和健康。

资料来源：观研天下整理

3、行业主要法律法规

小分子药物研发服务与产业化应用行业与医药行业发展密切相关。因此虽然小分子药物研发服务与产业化应用行业行业没有直接的行业主管部门，但间接受到医药行业主管部门的管辖，同时受到相关法律法规监管。

目前行业适用的主要法律法规、规范性文件如下：

序号	名称	相关内容	实施日期
1	《中华人民共和国药品管理法》（2019 年修订）	此次修订取消了GMP、GSP 认证，全面实施药品上市许可持有人制度，改革完善药品审评审批制度，鼓励药品创新，加强事中、事后监管。	2019 年 12 月
2	《中华人民共和国药典》	我国药品研制、生产、经营、使用和监督管理的法定依据。	2015 年 12 月
3	《药品注册管理办法》（2019 年修订）	优化审评审批工作流程，做好药品注册受理、审评、核查和检验等各环节的衔接，将原来的审评、核查和检验由“串联”改成“并联”，设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道，明确审评时限，提高药品注册效率和注册时限的预期性。按照风险管理的原则落实“放管服”要求，对变更实行分类管理。	2020 年 7 月
4	《药品进口管理办法》（2012 年修订）	规定了进口药品的备案、报关、口岸检验等程序，包括了进口单位向允许药品进口的口岸所在地药品监督管理部门申办《进口药品通关单》，以及药品检验机构对抵达口岸的进口药品依法实施检验工作的过程。	2012 年 8 月
5	《药品生产监督管理办法》（2019 年修订）	强化药品研制、注册和上市后监管。增加对药物非临床研究机构、药物临床试验机构的监管以及药品安全信用档案的相关要求。注重注册与生产许可有机衔接，落实药品生产质量管理规范要求，明晰检查程序和检查结果的后续处理措施。积极推进社会共治，要求公开审评结论和依据，接受社会监督。	2020 年 7 月
6	《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》	通过仿制药质量一致性评价，初步建立仿制药参比制剂目录，逐步完善仿制药质量评价体系，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升。	2016 年 2 月
7	《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》	体现了提高药品质量疗效，整顿药品流通秩序，规范医疗和用药行为，推进健康中国建设。	2017 年 1 月
8	《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》	推进医药产业转入创新驱动发展轨道，坚持鼓励新药创新医疗器械研发和提升仿制药质量疗效。	2017 年 10 月
9	《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》	优先审评审批范围有所扩大：列入国家科技重大专项、国家重点研发计划，以及由国家临床医学研究中心开展临床试验并经中心管理部门认可的新药注册申请；在公共健康受到重大威胁情况下，对取得实施强制许可的药品注册申请，予以优先审评审批。	2017 年 12 月
10	《药物非临床研究质量管理规范》	该规定是从源头提高新药研究质量、确保人民群众用药安全的根本性措施，药物非临床安全性评价研究机构必须遵循该规范对于一系列试验行为和实验室的规范要求。	2017 年 9 月
11	《中华人民共和国固体废物污染环境防治法》（2020 年修订）	保护和改善生态环境，防治固体废物污染环境，保障公众健康，维护生态安全，推进生态文明建设，促进经济社会可持续发展。	2020 年 9 月
12	《中华人民共和国安全生产法》（2014 修正）	加强安全生产工作，防止和减少生产安全事故，保障人民群众生命和财产安全，促进经济社会持续健康发展。	2014 年 12 月
13	《中华人民共和国环境影响评价法》（2016 年修订）	实施可持续发展战略，预防因规划和建设项目实施后对环境造成不良影响，促进经济、社会和环境协调发展。	2016 年 7 月
14	《危险化学品安全管理条例》（2013 年修订）	对危险化学品生产、储存、使用、经营和运输的安全管理进行规范，预防和减少危险化学品事故，保障人民群众生命财产安全，保护环境。	2013 年 12 月
15	《危险化学品登记管理办法》	加强对危险化学品的安全管理，规范危险化学品登记工作，为危险化学品事故预防和应急救援提供技术、信息等支持。	2012 年 8 月

资料来源：观研天下整理

4、行业主要政策

序号	产业政策	相关内容	颁布时间
1	《推动原料药产业绿色发展的指导意见》	鼓励优化资源配置，推进绿色生产技术改造，提高大宗原料药绿色产品比重，加快发展特色原料药和高端定制原料药，依法依规淘汰落后技术和产品。	2019 年 12 月
2	《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》	制定鼓励仿制的药品目录，加强仿制药技术攻关，将鼓励目录中的重点化学药品、生物药品关键性、共性技术研究列入国家相关科技计划。完善药品知识产权保护，在充分保护药品创新的同时，防止知识产权滥用，促进仿制药上市。加快建立覆盖仿制药全生命周期的质量管理和质量追溯制度，落实税收优惠和价格政策，推动仿制药产业国际化。	2018 年 3 月
3	《关于全面加强基础科学研究的若干意见》	深入实施科教兴国战略、创新驱动发展战略，充分发挥科学技术作为第一生产力的作用，充分发挥创新作为引领发展第一动力的作用，瞄准世界科技前沿，强化基础研究，深化科技体制改革，促进基础研究与应用研究融通创新发展，着力实现前瞻性基础研究、引领性原创成果重大突破，全面提升创新能力，全面推进创新型国家和世界科技强国建设。	2018 年 1 月
4	《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》	临床试验机构资格认定实行备案管理，支持医疗机构、医学研究机构、医药高校开展临床试验。接受境外临床试验数据，加快临床急需药品医疗器械审评审批，实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。	2017 年 10 月
5	《“十三五”国家药品安全规划》	提高药品质量，加快推进仿制药一致性评价工作。完善审评审批机制，鼓励研发创新，完成药品上市许可持有人制度试点，鼓励具有临床价值的新药和临床急需仿制药研发上市。健全法规标准体系，完善技术指导原则。	2017 年 2 月
6	《“十三五”生物产业发展规划》	把握精准医学模式推动药物研发革命的趋势性变化，立足基因技术和细胞工程等先进技术带来的革命性转变，加快新药研发速度，提升药物品质，更好满足临床用药和产业向中高端发展的需求。到 2020 年，实现医药工业销售收入4.5 万亿元，增加值占全国工业增加值 3.6%。	2016 年 12 月
7	《医药工业“十三五”发展规划》	到 2020 年，规模效益稳定增长，创新能力显著增强，产品质量全面提高，供应保障体系更加完善，国际化步伐明显加快，医药工业整体素质大幅提升。主营业务收入保持中高速增长，年均增速高于 10%，占总体经济的比重显著提高。企业研发投入持续增加，到 2020 年，全行业规模以上企业研发投入强度达到 2%以上。创新质量明显提高，新药注册占药品注册比重加大，一批高质量创新成果实现产业化，新药国际注册取得突破。	2016 年 11 月
8	《国家“十三五” 科学和技术发展规划》	重点部署疾病防控、精准医学、生殖健康、康复养老、药品质量安全、创新药物研发、医疗器械国产化、中医药现代化等任务，加快慢病筛查、智慧医疗、主动健康等关键技术突破，加强疾病防治技术普及推广和临床新技术新产品转化应用，建立并完善临床医学技术标准体系。围绕恶性肿瘤、心脑血管疾病等 10 类（种）重大疾病，加强重大疫苗、抗体研制，重点支持创新性强、疗效好、满足重要需求、具有重大产业化前景的药物研发，基本建成具有世界先进水平的国家药物创新体系，新药研发的综合能力和整体水平进入国际先进行列，加速推进我国由医药大国向医药强国转变。	2016 年 7 月
9	《“十三五”国家科技创新规划》	发展人口健康技术，紧密围绕健康中国建设，突出解决重大慢病防控、人口老龄化应对等影响国计民生的重大问题，系统加强生物数据、临床信息、样本资源的整合，统筹推进国家临床医学研究中心和疾病协同研究网络建设，促进医研企业结合开展创新性和集成性研究，加快推动医学科技发展。重点部署疾病防控、精准医学、生殖健康、康复养老、药品质量安排、创新药物研发、医疗器械国产化、中医药现代化等任务。	2016 年 7 月
10	《关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》	大力发展用于重大疾病防治的生物技术药物、新型疫苗和诊断试剂、化学药物、现代中药等创新药物品种，提升生物医药产业水平。	2010 年 10 月
11	《促进生物产业加快发展的若干政策》	重点发展预防和诊断严重危害我国人民生命健康的重大传染病的新兴疫苗和诊断试剂，积极研发对治疗常见病和重大疾病具有显著疗效的生物技术药物、小分子药物和现代中药。推进生物医药研发外包。	2009 年 6 月

资料来源：观研天下整理（WW）

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